San Raffaele, prof.ssa Di Resta al GdI: "Morti improvvise in una famiglia di Caposele causate da mutazione genetica tramandata dal 1600, caso raro e dovuto a isolamento geografico"

Uno studio condotto dall’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano nel piccolo comune di Caposele, in provincia di Avellino, ha permesso di identificare una nuova mutazione genetica nel gene LMNA, risalente al 1600, associata alla cardiopatia di una paziente molto giovane e ad alcune morti improvvise verificatesi, nel corso degli anni, nella sua famiglia. La paziente si era recata nel 2022 dal dottor Simone Sala, cardiologo e aritmologo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, con un'alterazione del battito cardiaco. Considerando i sintomi e la sua storia familiare, lo specialista aveva sospettato una mutazione della lamina e, dopo aver effettuato un test genetico e aver individuato una mutazione rarissima della lamina, aveva deciso di impiantarle un defibrillatore. Due mesi dopo, la paziente ha avuto un arresto cardiaco e si è salvata. Successivamente, un altro paziente di Caposele con aritmie si è rivolto al dottor Sala e, ricostruendo l'albero genealogico insieme ad un suo cugino, ha permesso all'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano di effettuare uno screening genetico-clinico, frutto della collaborazione tra neurologi, cardiologi e genetisti. I risultati dello studio di Caposele hanno consentito di individuare una "mutazione genetica nel gene LMNA", trasmessa da un antenato del 1600 alle generazioni successive.

"Era evidente che ci fosse qualcosa di genetico in questo specifico caso. Lo studio di Caposele è nato dall'osservazione clinica della prima paziente e dall'analisi della storia della sua famiglia, caratterizzata appunto da diverse morti improvvise, non solo nei parenti di primo grado, ma anche in cugini e altri soggetti correlati. Si tratta però di un caso più unico che raro. L'alta percentuale di soggetti portatori della stessa mutazione è dovuta al fatto che la zona analizzata viene considerata un isolato geografico, separato da montagne, da fiumi. Nel corso dei secoli la popolazione è rimasta chiusa nello stesso perimetro e la mutazione è stata trasmessa da un capostipite, continuando a circolare nella stessa area". Così a Il Giornale d'Italia la professoressa Chiara Di Resta, docente presso la Facoltà di Medicina dell'Università Vita-Salute San Raffaele e ricercatrice dell’Unità di Genomica per la diagnosi delle patologie umane dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, che ha collaborato con il professor Stefano Previtali, neurologo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e associato all’Università Vita-Salute San Raffaele, allo studio guidato dal dottor Simone Sala, cardiologo e aritmologo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele.

Prof.ssa Di Resta, lei si è occupata della parte genetica e dell'ereditarietà della malattia. Perché è stato importante considerare questi due aspetti nello studio di Caposele? Gli sviluppi della malattia sono uguali in tutti i soggetti portatori della stessa mutazione?

Le malattie come quella della paziente da cui è partito lo studio sono caratterizzate da una base genetica, significa che vi è un'alterazione nel DNA che predispone alcuni soggetti ad avere un aumentato rischio di sviluppare aritmie che, in alcuni casi, possono essere maligne e portare a morte improvvisa. È importante capire la loro base genetica e molecolare perché il modo in cui si manifestano non è evidente e non è uguale per tutti coloro i quali hanno questa mutazione. Possono esserci delle persone che non hanno sintomi evidenti di questa patologia, mentre in altre si manifestano in modo più negativo e impattante, ovvero con una aritmia maligna o, in alcuni casi, la morte improvvisa. Identificare precocemente la mutazione genetica, che può predisporre all'insorgenza di aritmie, è importante proprio per ridurre l'eventualità che soggetti potenzialmente esposti a questo rischio non lo sappiano e non siano seguiti.

Questo significa che tutti dovrebbero sottoporsi a uno screening genetico per individuare eventuali aritmie maligne, pur non avendo sintomi?

No, non dobbiamo sottoporci a screening il prima possibile. Lo studio di Caposele è nato dalla osservazione clinica della prima paziente, ma anche dall'analisi della storia della famiglia, caratterizzata da un'importante storia di morti improvvise, non solo nei parenti di primo grado, ma anche in cugini e altri soggetti correlati. Era evidente che ci fosse qualcosa di genetico in questo specifico caso.

Esistono dei test genetici specifici per identificare la mutazione?

A seconda della diagnosi che effettua il cardiologo, una volta identificato un sospetto clinico, si possono effettuare test genetici specifici per la singola patologia. Vi sono, ma sono sempre legati al tipo di diagnosi clinica che viene fatta.

Ci sono categorie di persone più a rischio?

Dipende dalla patologia. Non tutte le patologie di origine genetica hanno la stessa insorgenza nella stessa fascia di età o nelle stesse categorie. Bisogna capire qual è la patologia e valutare il rischio del paziente in base alla diagnosi clinica. Non è un discorso che possiamo traslare su tutti i tipi di diagnosi e di malattie.

In che modo la mutazione genetica nel gene LMNA può influire sul funzionamento del cuore o di altri organi, considerando che è associata anche a problemi neuromuscolari? Essendo ereditaria, i portatori la presentano sin dalla nascita. Possono avere sintomi anche da bambini?

Questo gene codifica per una proteina del nostro organismo che è espressa in tutte le cellule e in particolar modo nelle cellule muscolari, cardiache e scheletriche. Il meccanismo, cioè come questa specifica mutazione causi il fenotipo, quindi l'alterazione cardiaca, è difficile attualmente da spiegare. Ci vorrebbero ulteriori studi per capire come mai causa specificamente questo tipo di alterazione. La caratteristica di questa patologia è che in alcuni soggetti l'alterazione a livello cardiaco è particolarmente importante, mentre in altri è più importante l'aspetto neuromuscolare. Generalmente, il meccanismo sul muscolo scheletrico sembra meno importante, mentre invece è più aggressivo il fenotipo cardiaco. Questa eterogeneità è una tipica caratteristica di questa forma di malattia.

La mutazione l'abbiamo fin dalla nascita, ma la patologia si manifesta in età più adulta e in modo variabile. Di solito, questo tipo di patologie non colpisce i bambini nella forma cardiaca più grave, ma anche in questo caso si riscontra una variabilità da patologia a patologia. La cosa importante dello studio di Caposele è proprio questa. Di solito queste patologie sono rare e quindi abbiamo pochi soggetti o piccoli nuclei familiari con portatori della mutazione, quindi possiamo valutare in modo limitato la variabilità tra un individuo e un altro. L'importanza e l'unicità di questo studio consiste invece nel fatto che abbiamo un ampio albero familiare con molti soggetti portatori della stessa mutazione. Dunque si può meglio valutare questa variabilità in un numero più ampio di soggetti. Questo permette di ampliare le nostre conoscenze.

Perché il caso di Caposele può essere definito unico? Analizzerete altri alberi genealogici?

La patologia è nota, ma rara. In Italia, il caso di Caposele è più unico che raro. L'alta percentuale di soggetti portatori della stessa mutazione è dovuta al fatto che la zona analizzata viene considerata un isolato geografico, separato da montagne, da fiumi. Nel corso dei secoli la popolazione è rimasta chiusa nello stesso perimetro e la mutazione è stata trasmessa da un capostipite, continuando a circolare nella stessa area. Non ci aspettiamo che vi siano altre zone con questa stessa mutazione, proprio perché appunto si tratta di un caso molto particolare, unico.

Si è parlato di nuova mutazione genetica, ma risalirebbe ad un capostipite del 1600. Significa che esisteva come esiste oggi, ma non era mai stata individuata prima?

La laminopatia è una malattia nota e studiata a livello scientifico già da qualche anno. Ad essere nuova è la mutazione, cioè il tipo di alterazione nella sequenza del DNA, che noi abbiamo identificato. Nuova vuol dire che l'abbiamo descritta noi per la prima volta, associandola ad una patologia, ad un tipo severo di cardiomiopatia.

Secondo alcuni studi pubblicati negli ultimi anni, alcune morti improvvise potrebbero essere correlate al vaccino Covid. In questo caso possiamo escluderlo?

Assolutamente sì. Nel caso dell'albero genealogico di Caposele, la mutazione è stata tramandata almeno per dodici generazioni e, all'epoca, il Covid non esisteva. Le malattie ereditarie vengono ereditate dalle diverse generazioni. Considerando le leggi della genetica medica e della genetica umana, non vi può essere alcuna correlazione con il vaccino Covid o con qualsiasi altro vaccino. E' come parlare di due cose che non c'entrano nulla una con l'altra, come dire perché il sole è giallo e invece l'acqua ha questo sapore. Sono due cose non correlate. La sequenza del DNA è quella che determina come siamo fatti, come il nostro metabolismo funziona. Il DNA viene ereditato dai nostri genitori e viene trasmesso alle generazioni successive. Noi tutti siamo diversi, nessuno di noi ha una sequenza di DNA uguale ad un altro. In alcuni casi vi sono delle varianti che purtroppo hanno un effetto dannoso su quello che viene codificato dal DNA stesso e queste varianti causano la patologia.